一.概述巨幼细胞贫血(megaloblastic anemia, MA)是由叶酸(folic acid)或/和维生素B12(vitamin B12)缺乏，使细胞DNA合成障碍，而RNA合成继续，导致细胞核发育障碍，而细胞浆仍发育和成熟，进而骨髓三系细胞核浆发育不平衡及无效造血所致的大细胞性贫血。实验室以大细胞性贫血，同时可有白细胞、血小板和网织红细胞减少，以及间接胆红素和尿酸增加为特征。临床上常见全血细胞减少伴胃肠道症状，维生素B12缺乏时可出现神经症状。二、病因和发病机理(一) 叶酸缺乏机体不能合成叶酸，必须靠食物供给。叶酸在绿叶蔬菜、酵母、食用菌和动物肝脏中含量丰富，但长时间的烹饪会导致其破坏。叶酸在12指肠和空肠上段被吸收。如果饮食中没有叶酸供应，肝脏中储存的叶酸只能维持2~4个月的需要量。叶酸缺乏的主要原因见表8-4-1。表8-4-1 叶酸缺乏的主要原因分类 缺乏原因摄入/吸收不足 食物中缺乏新鲜蔬菜，慢性酒精中毒小肠炎症、肿瘤、手术切除吸收部位热带口炎性腹泻、盲袢综合征需要量增加 孕妇、生长发育期的儿童和青少年慢性溶血、白血病、肿瘤、甲状腺功能亢进慢性肾功能衰竭行血液透析者利用不良 叶酸拮抗药(氨甲碟呤、氨苯碟啶、乙胺嘧啶等)抗惊厥药(笨妥英钠、鲁米那)维生素B12缺乏、坏血病排泄量增加 肝脏疾病叶酸在体内的活性形式是四氢叶酸，是体内一碳单位的载体，参与体内氨基酸、嘧啶和嘌呤核苷酸的代谢。N5，N10亚甲酰四氢叶酸作为甲基的供体，为脱氧尿嘧啶核苷一磷酸(dUMP)转变成为脱氧胸腺嘧啶核苷一磷酸(dTMP)提供甲基。叶酸缺乏时，dUMP转变成为dTMP的生化反应受阻，进而使DNA合成的原料脱氧胸腺嘧啶核苷三磷酸(dTTP)缺乏，正常DNA合成所需的dTTP被尿嘧啶核苷三磷酸(dUTP)取代。细胞为修复这种异常的DNA企图合成新的DNA，但由于叶酸缺乏，dUTP仍然取代dTTP进入新的DNA。如此反复不已，造成DNA复制起点多，新合成的小片段不能连接成新的DNA子链，在形成双螺旋时，易受机械损伤和破坏。这这些结果最终导致细胞核发育停滞，而胞浆仍继续发育成熟，细胞呈现核浆发育不平衡，胞体较正常为大的巨幼细胞。由于粒系和巨核系也有类似的DNA合成与成熟障碍，可见巨幼样变幼稚粒细胞和中性粒细胞分叶过多，以及巨幼细胞贫血时常见粒细胞和血小板的减少。(二) 维生素B12缺乏人体所需的维生素B12靠从动物性食物和豆类食物中获得，并在胃黏膜壁细胞分泌的内因子帮助下在回肠末端吸收入血。正常情况下，储存在肝脏的维生素B12能满足机体3~5年的生理需要。维生素B12缺乏的主要病理生理机制是吸收减少。常见的原因是：①恶性贫血时萎缩的胃黏膜不能分泌内因子，北欧多见，我国罕见;②胃切除、黏膜性水肿也可引起类似内因子分泌不足;③罕见的先天性内因子分泌不足;④小肠中异常高浓度的细菌或寄生虫也可影响维生素B12的吸收;⑤内分泌疾病，特别是甲状腺与肾上腺功能衰竭，伴巨幼细胞贫血，常提示自身免疫性原因导致胃黏膜萎缩;⑥回肠维生素B12吸收部位的局限性炎症或手术切除等;⑦摄入减少似乎主要见于绝对素食者以及这样的母亲用母乳喂养的婴儿。维生素B12又名钴胺素，在体内的活性形式是甲基钴胺素和腺苷钴胺素，作为辅酶参与体内多种代谢。体内丙酰辅酶A转变成甲基丙二酰辅酶A，后者再转变为琥珀酰辅酶A，这是血红素合成中的两步生化反应。腺苷钴胺素是第二步生化反应的辅酶，如果维生素B12缺乏，会使大量的丙酰辅酶A堆积，形成单链脂肪酸。这种非生理性脂肪酸将影响神经鞘磷脂的形成，造成脱髓鞘改变进而出现各种神经系统症状。甲基钴胺素与体内四氢叶酸的循环使用有关。后者作为一碳单位载体生成的N5，N10亚甲酰四氢叶酸，为dUMP转化为dTMP提供甲基。当维生素B12缺乏时，通过影响四氢叶酸的含量而使dTMP生成受阻，使得dTTP的合成障碍，进而发生与叶酸缺乏时相同的DNA合成与成熟障碍、细胞核浆发育失去平衡及巨幼细胞贫血。三、临床特征B12缺乏最常见的原因为恶性贫血(pernicious anemis)。恶性贫血是胃粘膜壁细胞因自身免疫机制而被破坏，导致B12吸收所必需的内因子缺乏。叶酸缺乏最常见的原因是摄入不足或/和需要量增加所致的营养性缺乏。贫血通常是在不知不觉中发生，机体在相当大程度上适应了贫血的存在。所以，贫血常比症状反映出来的更严重。偶尔有肝脾肿大;可以有各种胃肠道症状，如厌食、间歇性腹泻和便秘、定位不明的腹痛、舌炎;常常有体重锐减，罕见原因不明的发热。B12缺乏不仅引起巨幼细胞贫血，而且引起脱髓鞘病变。在老年人，即使没有贫血，也可表现为神经病变。最常见的是周围神经病变，其次是脊索：开始是后索，表现为下肢振颤觉消失，触觉消失和共济失调;接着是厕索，表现为痉挛，腱反射亢进和Babinski′s征阳性。有时可有轻度抑郁或偏执狂。四、诊断和鉴别诊断(一)叶酸缺乏性巨幼红细胞贫血1.临床表现 有贫血症状和消化道症状。2.实验室检查 有以下表现：①Hb小于相应的年龄组和性别组下限。MCV>100fl，显微镜下成熟红细胞呈大椭圆形。②白细胞和血小板常可减少，中性粒细胞核分叶过多：5叶者>5%或6叶者>1%。③骨髓增生明显活跃，红细胞系统呈典型巨幼红细胞改变。巨幼红细胞>10%。粒细胞也有巨幼样变，特别是晚幼粒细胞的核染色质疏松、肿胀。巨核细胞可有具幼样变和核分叶过多及血小板生成障碍。3.特殊检查 通常包括：①血清叶酸测定(放射免疫法)<6.91nmol/L(<3ng/ml)。②红细胞叶酸测定(放射免疫法)<227nmol/L(<100ng/ml)。③脱氧尿嘧啶核苷抑制试验不正常，并可被叶酸纠正者。④诊断性治疗：口服叶酸100μg/天，连续10天。4-6天后网织红细胞上升。符合特殊检查标准任意两项，或同时具有消化道症状者诊断为叶酸缺乏症。达到实验室检查标准的①和②(或③)，同时有临床表现者诊断为叶酸缺乏性巨幼细胞贫血。(二)维生素B12缺乏性巨幼红细胞贫血1.临床表现 以①贫血症状。②消化道症状及舌炎。③神经系统症状：脊髓后侧索和周围神经病变，抑郁。儿童患者可表现为精神障碍和智力低下。严重者可有共济失调。2.实验室检查 与叶酸缺乏性巨幼红细胞贫血相同。3.特殊检查 与叶酸缺乏性巨幼红细胞贫血类似：①血清维生素B12测定(放射免疫法)<75pmol/L。②红细胞叶酸测定(放射免疫法)<227pmol/L(<100ng/ml)。③血清甲基丙二酸水平增加。④脱氧尿嘧啶核苷抑制试验不正常，并可被B12纠正者。⑤诊断性治疗：肌肉注射维生素B125μg/天，连续10天。4-6天后网织红细胞上升。符合特殊检查中任意两项，或同时伴有临床表现②或/和③，诊断为维生素B12缺乏症。达到实验室检查标准的①和②或③，加上临床表现，诊断为维生素B12缺乏性巨幼细胞贫血。对已经肯定的营养性巨幼细胞贫血的病人，最主要的是区别这种贫血是叶酸还是B12缺乏。因为B12缺乏的病人用叶酸治疗可以纠正贫血，但不能纠正神经病变，甚至于加重神经病变。