《无间道3：终极无间》讲述了刘建明杀了陈永仁后，接近陈永仁的心理医生，想知道陈永仁的过去，从中找到杨警官是卧底的证据。在了解陈永仁过去的过程中，刘建明不知不觉人格分裂出陈永仁的角色。

2004年，陈永仁（梁朝伟饰）被杀后两年，刘建明（刘德华饰）被警队内部调查，架空职权，被派无关重要的庶务工作。与妻子MARY的婚姻破裂，连与一岁女儿见面的机会也没有。身心俱疲的刘建明，每日的生活虽像走向地狱一样，但他相信坚持就会扭转局面。这时，年轻警司杨锦荣（黎明饰）凭着一页页丰功伟绩，以不到四十之龄，正迈向警队最高层；刘建明看在眼里，好像看见以前的自己。一次机缘，刘建明与杨锦荣结为好友，却发现杨锦荣神秘的一面，他推测杨锦荣可能和自己一样，都是黑帮派入警队的卧底。决定重新做人的刘建明暗中追查杨锦荣身世之谜，千辛万苦找到一个又一个证据，可是每次最接近真相的时候，总是功亏一篑，还引来警队高层对刘建明的极度不满。渐渐，刘建明觉得杨锦荣根本毫无可疑，渐渐开始怀疑自己。

2001年，陈永仁跟随韩琛（曾志伟饰）已有两年时间，可是韩琛根本从来不会轻易相信任何人，只派一些鸡毛蒜皮的工作给他。为了得到信任，陈永仁不惜以身试法，上司黄志诚（黄秋生饰）发觉他已渐失控，千方百计要拉陈永仁出局，两人之间势成水火。陈永仁也渐渐迷失了自己，直至遇上李心儿（陈慧琳饰）。因为一次严重的暴力罪行，陈永仁被判进行心理辅导，在催眠治疗期间，陈永仁梦中泄露了真正身份，李心儿半信半疑间，对陈永仁发生了兴趣。韩琛又派下一个任务，陈永仁知这是最后一个机会，为了得到韩琛最终的信任，陈永仁决定背叛黄SIR，大开杀戒。