1、刘诗诗饰演谭允贤，一心想为爷爷洗清冤屈继承祖上医学，投考太医院被一众男太医故意刁难落泪心有不甘，但她坚持用精湛的医术悬壶济世，终于突破禁忌公开行医，建立医女制度，最终成为一代知名女国医。大爱至上，却一生情路坎坷。

　　2、霍建华饰演朱祁镇，明英宗朱祁镇，宣宗朱瞻基嫡长子，英宗异母兄，明朝第六位皇帝，年少叛逆，欲摆脱孙太后掣肘，听信谗言御驾亲征，土木堡被俘，在瓦剌期间，和允贤同生死共患难，迅速成长。

　　3、黄轩饰演朱祁钰，明代宗，宣宗朱瞻基次子，英宗异母弟，明朝第七位皇帝，在英宗被俘期间，受命登基，打赢北京保卫战，瓦剌放回英宗，因宫廷阴谋兄弟反目，因立场不同和允贤矛盾重重。患病期间，恍觉一切如过眼云烟。

　　4、李呈媛饰演孝庄钱皇后，英宗原配，贤良淑德，温婉高贵，和英宗的感情更像是姐弟，视允贤为亲妹妹，为爱倾其所有，因思念英宗昼夜哭泣而致身体残疾。

　　5、金晨饰演汪美麟，代宗原配，大家闺秀，颇有心计，嫉妒代宗与允贤之间的感情，因为陷害允贤而遭代宗厌恶，甚至说恨不能把她掐死这样的话，与叔伯嫂爱的表达式截然相反继而两位皇后形成鲜明对比也是值得一看的线索。

　　6、袁文康饰演也先，蒙古瓦剌部首领，与允贤之间有着感情纠葛，土木之变俘虏明皇又因弟弟伯颜帖木儿维护与朱祁镇结谊最终将其无条件放归。